Canibais e Reis

Colesterol alto nas mulheres, será mesmo mau?

A hipótese lipídica continua debaixo de fogo, desta vez falamos aqui de duas coisas igualmente complicadas: mulheres e colesterol. O colesterol alto faz imenso mal à saúde, é uma causa principal das doenças cardiovasculares (DCV) no mundo moderno, todos temos a certeza absoluta disto. Mas será mesmo verdade? E os riscos deste colesterol "assassino" serão idênticos para ambos sexos, e em todas as idades? É um facto incontestável que nos ensaios clínicos com estatinas, o tal medicamento que serve para baixar o colesterol, as mulheres aparecem sempre em grande inferioridade numérica. Veja por exemplo nesta tabela da Acta Neuorológica de Taiwan como são raros os estudos com menos de 75% de homens, ou com mais de 25% de mulheres. Os homens estão sempre em grande maioria, porquê? Até parece que para os lóbies farmacêuticos, os grandes patrocinadores destes mega-estudos anti-colesterol e pró-estatinas, as mulheres não são neles benvindos (mas são para consumir as estatinas, pois claro). Qual a misteriosa razão por detrás desta "opção estratégica" anti-feminina? Será que, porventura, o abaixamento do colesterol "mau" com estatinas não funciona nas mulheres, podendo até agravar seu risco cardiovascular e/ou de cancro? Isto já para não falar nos vários efeitos adversos das estatinas, tão pouco divulgados até junto dos médicos. A realidade é que, por razões inconfessáveis pela indústria farmacêutica, e nunca discutidas abertamente em público, existem pouquíssimos ensaios clínicos anti-colesterol só focalizados em mulheres. Será porque os que foram realizados não resultaram nada favoráveis à hipótese "reduzir o colesterol alto evita mortalidade por DCV nas mulheres"? Bom exemplo disto é o Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA) (ver pg.6-fig.5 e pg.7-fig.4; ver resultados gerais aqui). Neste estudo, interrompido prematuramente tal como o JUPITER por razões obscuras, o abaixamento do colesterol LDL "mau" em mulheres até produziu, embora sem significância estatística, mais infartos do miocárdio não-fatais e mortes cardiovasculares. Como é isto possível, será que o colesterol só é mau para o homens, e bonzinho para as mulheres? Vamos ver.

"The key primary prevention atorvastatin trial ASCOT demonstrated a 10% (not significant) increased risk of heart problems for women compared with placebo. The point estimate of increased risk in ASCOT for nondiabetic women exceeds 10% since a separate ana lysis of diabetics in ASCOT yielded a risk ratio of 0.9 for women [16]. Since approximately 25% of the subjects in ASCOT had diabetes, the mildly protective effect for female diabetics suggests that the rest of the ASCOT female subjects were at increased risk of heart problems by more than 10%. This increased risk might be even higher since 14% of ASCOT subjects had other cardiovascular disease (some of whom might also have had diabetes) and might, therefore, be regarded as secondary prevention subjects for whom atorvastatin presumably decreased the risk. "

 

Fonte: Statins, cholesterol, women and primary prevention: evidence-based medicine or wishful thinking? (Eisenberg & Wells).

O que dizem os estudos cientificos?

Numa meta-análise de 2008, publicada no Radiology Source, baseada em 8 ensaios clínicos randomizados e relativa a 19.052 mulheres seguidas em média 3.9 anos, concluiu-se que "as estatinas não reduzem a mortalidade total em homens e mulheres" e ainda que "em prevenção primária, estatinas reduziram eventos cardiovasculares em homens mas não em mulheres". Como? Afinal, ao contrário do que dizem os médicos, reduzir o colesterol não diminui a mortalidade nem previne DCV em mulheres sem essa doença previamente instalada? Uma outra meta-análise de 2006, publicada no JAMA e agregando 13 estudos, 6 dos quais com 11.435 mulheres sem registo de DCV, concluiu similarmente que "em mulheres sem doença cardiovascular o abaixamento do colesterol não afecta as mortalidades total e cardiovascular. A redução lipídica poderá reduzir os eventos cardiovasculares, mas a evidência actual é insuficiente para afirmar isto conclusivamente". A mesma conclusão do outro estudo, só que agora sem evidência razoável de que reduza os eventos. Ainda outra meta-análise, esta bastante grande, publicada em 2008, no Archives of Internal Medicine, e abrangendo 42 848 "pacientes" sem DCV seguidos por 4.3 anos, concluiu que "em pacientes sem DCV a terapia com estatinas reduziu a incidência de eventos coronários e cérebro-vasculares major e revascularizações, mas não a doença coronária nem a mortalidade total". Uma outra super-meta-análise, de 2010 e envolvendo mais de 65.000 indivíduos, conseguiu identificar uma vestigiária redução da mortalidade total em pessoas estatinizadas (Eu não consigo analisar este estudo porque não apresenta eventos, antes se limita a fazer uma análise em termos de riscos relativos. Sem calcular os NNT não é possível aferir a eficácia de uma intervenção). Estes estudos, que são os maiores existentes sobre terapia de abaixamento do colesterol, já dizem muita coisa. Há muitos mais estudos, se quiser perder tempo nisso pode vê-los por aqui (mas não se esqueça que grande parte dos estudos conclui coisas que não têm nada a haver com o conteúdo do próprio estudo). Mas então e os estudos que dizem que estatinas são uma coisa maravilhosa, estamos aqui a ignorá-los? Nem por isso, vamos já ao mais famoso deles, o JUPITER.

Os defensores das estatinas poderão então contrapor, mas e o sucesso retumbante do JUPITER, que reduziu em 44% as DCV, em 54% o risco de infarto do miocárdio e em 48% o AVC? Números espectaculares e muito bem recebidos pela comunidade médica, mas serão mesmo verdade? Ora, como é sabido, o JUPITER enferma de uma série de insuficiências metodológicas, de que já falei aqui e que também o Prof. Brian Peskin descreve num seu relatório. Se depois de saber destes problemas você ainda acredita neste estudo, vamos então analisar os seus resultados "espectaculares", especificamente no que respeita às mulheres. O estudo original não discriminou os dados de homens e mulheres, mas esses resultados foram posteriormente publicados em outro artigo (ver pág. 1072). Ora, partindo destes valores e tendo em conta que a eficácia de um tratamento se mede pelo número necessário tratar, vamos ver que números NNT foram esses no JUPITER para as mulheres. Com base nos dados citados, elaborei uma tabela de NNT do JUPITER discriminada por sexos (pode obter a versão em Excel aqui; note que os valores são concordantes com os da rxfiles). Conforme pode verificar, todos os NNT em mulheres são elevadíssimos, o que só confirma que estatinas são altamente ineficazes no evitamento da maioria dos eventos cardiovasculares, em ambos os sexos.

De acordo com este artigo do Dr. Michel de Lorgeril (veja o paper equivalente publicado na WRND aqui), o JUPITER tem um problema ainda mais sério, para além de todos os outros, que é a sua falta de consistência clínica. Ela prende-se com a elevada mortalidade usual nos infartos do miocárdio (MI), que no mundo real ronda os 50%. Ora, isto não aconteceu no JUPITER. Veja novamente a tabela que elaborei aqui. No grupo placebo, esta percentagem foi somente 6 (any MI) / 68 (fatal MI) = 8.8% em ambos os sexos, enquanto nas mulheres foi 4/18 = 22%. Por sua vez, no grupo estatinizado os valores correspondentes foram 9/31 = 29% (ambos os sexos) e 2/10 = 20% (mulheres). Ora, não só todos estes valores parecem demasiado baixos, como ainda não faz sentido que um medicamento protector do coração agrave o desfecho de um infarto tornando-o mais fatal. Repare que, para ambos os sexos, no grupo placebo ele mais que triplicou (29%/8.8% = 3.2) a mortalidade. Segundo o Dr. Lorgeril, deve ainda ser observada a mortalidade cardiovascular (fatal MI + fatal stroke), que nos países ocidentais ronda os 35%. Ora no JUPITER, em ambos os sexos, as percentagens foram 12/235 = 5.1% (placebo) e 12/190 = 6.3 (estatinas). No caso das mulheres estas percentagens passam a 6/69 = 8.7% e a 2/57 = 3.5%. Portanto, valores incrivelmente abaixo dos 35%. Há aqui uma "tremenda inconsistência epidemiológica", não lhe parece?

"The all-cause mortality issue, where statins have essentially failed to deliver. There are no statin trials with even the slightest hint of a mortality benefit in women, and women should be told so. Likewise, evidence in patients over 70 years old shows no mortality benefit of statin therapy: in the PROSPER trial there were 28 fewer deaths from coronary artery disease in patients who received pravastatin versus placebo, offset by 24 more cancer deaths. The failure of statins to decrease allcause mortality is possibly best illustrated by atorvastatin: while both the ASCOT and TNT trials found that atorvastatin therapy decreased the risk of cardiovascular events, in the ASCOT trial (placebo v. 10 mg atorvastatin daily) the all-cause mortality curves effectively touched at mean study end (3.3 years) and in the TNT trial (10 v. 80 mg of atorvastatin daily) there were 26 fewer deaths from coronary artery disease in patients taking the higher dose offset by 31 more noncardiovascular  deaths at median study end (4.9 years). Incidentally, the ASCOT trial failed to find a cardiac benefit of statin therapy in women and patients with diabetes. The Web site of the ALLHAT study says it best:9 “trials [primarily in middle-aged men] demonstrating a reduction in [coronary artery disease] from cholesterol lowering have not demonstrated a net reduction in all-cause mortality.” What is the point of decreasing the number of “events” without decreasing overall mortality, when the harm caused by the side effects of statin therapy is factored in?"

 

Fonte: Questioning the benefit of statins, Eddie Vos, Collin Rose (CMAJ).

Por falar em epidemiologia, parece que um colesterol em "alta" confere maior longevidade às mulheres. Em 1992, uma meta-análise sobre colesterol e mortalidade, abrangendo 523.737 homens e 124.814 mulheres, de 19 estudos de coorte publicados nos 20 anos anteriores, constatando a associação de colesterol alto com longevidade nas mulheres, sugeria que a política de redução do colesterol deveria ser revista (É de notar que desses estudos já constava o MRFIT, dos maiores e mais representativos até hoje realizados). O autor do relatório final, o Dr. Stephen Hulley, publicou dados mostrando o risco relativo de mortalidade total em função do colesterol total. Como pode ser visto na figura abaixo, relativa às mulheres, o risco de morte é decrescente para níveis de colesterol mais elevados (nota: neste gráfico, as ordenadas representam o acréscimo/decréscimo de mortalidade em relação à média amostral; Para converter colesterol em mmol/l para a unidade mg/dl, multiplique por 39). Conforme se pode verificar, o menor risco de morte por qualquer causa em mulheres situou-se no intervalo 5.2-6.2 mmol/l (200-240 mg/dl). Valores portanto ligeiramente em alta, de "risco moderado" como se costuma dizer, mas concordantes com outras análises. Por exemplo, nos homens, o Estudo MRFIT identificou menor mortalidade em 160-220 mg/dl, num estudo coreano de 482.472 homens menor mortalidade para 211-251 mg/dl e também numa análise do autor deste artigo, englobando 164 países, 200-240 mg/dl. Mas os especialistas dizem que colesterol acima de 190 mg/dl é perigoso, não dizem?

Fonte: TRICK & TREAT, Dr. Barry Groves (2008).

Colesterol nas mulheres idosas

E nas mulheres idosas as coisas ficam ainda muito mais complicadas para a hipótese lipídica. É que a maioria dos estudos evidenciam a ausência de correlação entre níveis de colesterol e mortalidade por DCV e total em pessoas idosas, de ambos os sexos. Títulos como o do artigo "Lack of Association Between Cholesterol and Coronary Heart Disease Mortality and Morbidity and All-Cause Mortality in Persons Older Than 70 Years", ou conclusões "escandalosas" com a deste outro artigo, que concluiu que "não houve associação entre colesterol total e mortalidade por doença coronária e por todas as causas em todos os pacientes, ou, separadamente, nos homens, nas mulheres, pacientes com menos de 75 anos, ou com mais de 75 anos", são a regra, e não a excepção como se poderia supor. Evidenciam uma realidade que resume a maioria dos estudos nesta área: em pessoas idosas, homens ou mulheres, níveis de colesterol tem pouca ou nenhuma associação com mortalidade total e/ou cardiovascular. E principalmente nas nossas avózinhas, que por isso não se deveriam preocupar minimamente com colesterol "alto".

Num estudo prospectivo de beneficiários do Medicare americano (idade média 76 anos), foram identificados 4923 pacientes com colesterol total medido durante hospitalização por infarto em 1992-1993. Os pacientes foram divididos em 3 grupos de CT: <200 mg/dL, 200-239 mg/dL, and ≥240 mg/dL. As taxas de mortalidade a 6 anos não diferiram significativamente entre grupos, mesmo após ajuste para outros factores e comorbidades. Num outro estudo prospectivo, levado a cabo em 1992-1995 numa população italiana de 3295 indivíduos (idades 65-84 anos), foram considerados os seguintes quartis de CT: 78-189 mg/dL, 190-216 mg/dL, 217-275 mg/dL, and 276-417 mg/dL. Após ajuste para vários factores de confusão (incluindo o HDL, doenças crónicas pré-existentes e doença coronária conhecida), a mortalidade total em 3 anos não diferiu nos 3 quartis mais altos de colesterol. No entanto, no quartil de colesterol mais baixo, a taxa de mortalidade foi quase o dobro das dos outros 3 quartis. Em relação a estes dois últimos estudos, o Dr. Allan S. Brett tem o seguinte comentário no Journal Watch General Medicine: "Estes estudos (…) desafiam a ideia de que o tratamento abrangente medicamentoso de pacientes idosos hipercolesterolémicos seria necessariamente benéfico." Ainda um outro estudo italiano, incidindo sobre 3257 idosos de 65-95 anos, recrutados da população em geral, concluiu que "ter colesterol baixo não prolonga a vida em idosos; pelo contrário, colesterol baixo é predictor de mortalidade neoplásica nas mulheres e de mortalidade não-cardiovascular em ambos os sexos". Ou seja, tudo o que estes estudos mostram e concluem é o contrário do que se pensa.

No que respeita às mulheres de idade mais avançada, existe inclusivamente um pequeno estudo publicado na Lancet em 1989, realizado num lar com 92 mulheres idosas, que verificou que as mulheres com mais de 60 anos (média de idades 82.2 anos) tinham menor mortalidade para o "perigosíssimo" nível de colesterol total 273 mg/dl ("Mortality was lowest at serum cholesterol 7.0 mmol/l"). Por oposição, a mortalidade observada foi 5.2 vezes superior a este mínimo nas idosas com colesterol 156 mg/dl, e apenas 1.8 vezes superior às com o colesterol muito "alto" de 343 mg/dl. Você poderá pensar que este é apenas um pequeno estudo, pouco representativo. Mas veja, por exemplo, novamente este estudo envolvendo 610 mulheres idosas, em que se observou menor mortalidade nas mulheres com colesterol acima dos 240 mg/dl ("Inesperadamente, o gradiente das curvas de sobrevivência nas mulheres mostrou maior sobrevida no grupo com colesterol total igual ou maior que 6.2 mmol/l (>240 mg/dl), seguido pelo grupo com colesterol total 5.20 a 6.20 mmol/l (200 and 240 mg/dl)").

Se ainda tem alguma dúvida, pesquise você próprio na Pubmed, as suas conclusões não serão muito diferentes destas. E isto não é nada de "inesperado" como afirmam os autores do primeiro artigo acima citado. Incrédulos com os seus próprios resultados, dizem eles que "estes factos sugerem fortemente que colesterol alto por si só não deve ser considerado um factor de risco de morte importante em mulheres idosas". Repare que os resultados de todos os estudos inocentam sempre o colesterol, mas as interpretações dos "especialistas" vão sempre no sentido contrário. Sabemos que o colesterol tem de ser culpado, ainda que o nosso próprio estudo e os demais estudos nunca o confirmem. A realidade é que, nas mulheres idosas, por regra, colesterol em alta está associado a maior longevidade. E a respectiva curva de mortalidade não é nenhum "U", é mais na forma de um "J" com as menores mortalidades naquilo a que os especialistas designam por "hipercolesterolémia". Colesterol em alta é mau e perigoso, dizem-nos repetidas vezes, mas será mesmo? Com o aproximar da morte, ocorre um decaimento progressivo do nível de colesterol. Não sei se isto é verdade, mas em face destes dados parece até razoável admitir que, nos idosos, colesterol em queda progressiva (ver gráfico abaixo) poderá ser um prenúncio de aproximação da morte. Será?

Figura: Variação dos nívies de colesterol em mulheres com a idade.
Fonte: WHO-Comparative quantification of health risks. Pg. 409.

Em suma, tudo isto está completamente ao contrário da percepção popular de que colesterol alto faz mal à saúde, não é? Não tenha dúvidas, quando se é velho, homem ou mulher, os níveis de colesterol não têm qualquer associação com a mortalidade, seja do coração ou a total. E quando têm, é sempre no sentido da maior longevidade estar associada aos níveis mais altos de colesterol.  E de colesterol baixo estar relacionado com condições críticas como infecções e neoplasias/cancro.Veja só que até existe associação entre a duração do sono e níveis de colesterol alto, idosos que dormem mais e com sono menos fragmentado têm mais colesterol e longevidade. Portanto, colesterol em alta é saudável (também) na terceira idade.

"Doenças cardiovasculares" e "cancro/infecções", pratos de uma mesma balança?

Isto é o que dizem os estudos mais importantes. E eu já nem vou aqui entrar em questões formais da estatística e da epidemiologia. É sabido que todos os estudos têm inúmeros problemas, não há nenhum estudo que valha por si próprio isoladamente. O conhecimento científico é sempre cumulativo, e deve ser construído com o suporte de estudos anteriores, complementando e aprofundando-os ou, se for caso disso, anulando-os. Por exemplo, há variáveis impossíveis de filtrar em estudos clínicos. Pessoas tomando estatinas adoptam em paralelo medidas de estilo de vida saudáveis, pelo que é de boa prudência não atribuir efeitos protectores surpreendentes a medicamentos preventivos. Relativamente a este tipo de questões (em epidemiologia chamam-se "factores de confusão" e dão, de facto, lugar às maiores confusões porque se extrai causalidade de estudos observacionais), há um artigo do WHS, muito interessante e didáctico, que pode/deve ser lido aqui. Os estudos devem também ser tidos todos em conta, não devem ser descartados selectivamente estudos que não encaixam em ideias à priori. Nesta área do colesterol infelizmente a prática tem sido o contrário, a "ciência" selectiva tem sido a norma. Urge que os dados dos grandes estudos passem a ser públicos e analisados independentemente.

"Reporting bias is widespread in the medical literature and has harmed patients in the past. Mandatory prospective registration of trials and public access to study data via results databases need to be introduced on a worldwide level. This would help fulfil ethical obligations towards patients by enabling proactive publication and independent reviews of clinical trial data, and ensure a basis for fully informed decision making in the health care system. Otherwise, clinical decisionmaking based on the "best evidence" will remain an illusion."

 

Fonte: Reporting bias in medical research - a narrative review.

Resumindo, de acordo com todas estas análises e estudos, quer meta-análises de vários estudos clínicos, quer evidência epidemiológica, apesar de todos os problemas estatístico-epidemiológicos e enviesamento ideológico, parece que, tanto homens como mulheres, em prevenção primária, não vivem mais por reduzirem o seu colesterol "mau", com estatinas ou por qualquer outra via, embora possam com isso reduzir ligeiramente eventos cardiovasculares. Mas parece que, dizem outros estudos, sempre à custa do incremento de outras patologias, como o cancro (veja também 1 e 2) e a diabetes (a deplecção de colesterol nas membranas reduz secreção da insulina promovendo maior glicémia), o que também não traz grande vantagem. Uma coisa compensa a outra, de tal forma que a mortalidade se mantém praticamente inalterada. Tendo em conta este facto, alguns autores questionam "qual a utilidade de diminuir o número de eventos [cardiovasculares com estatinas] sem diminuir a mortalidade total, tendo ainda a acrescer o dano causado pelos efeitos secundários das estatinas?".

Dito de outra forma, você morrerá sempre no mesmo dia (o Dr. Barry Groves costuma dizer que "a vida é uma doença universal fatal e sexualmente transmissível"), mas apenas por razões diferentes. Este efeito de compensação, do tipo "puxe o cobertor para cobrir a cabeça mas fique com os pés a descoberto logo a seguir", terá provavelmente o seu equivalente fisiológico, mas ninguém sabe ao certo porquê devido à inerente complexidade do assunto. Ou se calhar até já se tem uma ideia: placas ateroscleróticas mais estáveis à custa de membranas menos estáveis pela deplecção de colesterol? Repare que esta é uma questão absolutamente central porque totalmente ignorada pela actual abordagem médica. Para os cardiologistas, só parece existir mortalidade cardiovascular e mais nada. É este o problema da especialização progressiva, facilmente perde-se a visão do conjunto. Reduzindo (vestigiariamente) as patologias do coração com estatinas, aumenta-se sempre proporcionalmente o risco de outras. Na mesma medida porque não se consegue reduzir a mortalidade total, entende? Esta dualidade do colesterol parece emergir, ou é sugerida, da análise dos sub-tipos de mortalidade em função do colesterol total. Veja uma análise epidemiológica deste tipo neste artigo, a qual se encontra ilustrada graficamente aqui. A níveis de colesterol abaixo de 180 mg/dl estão usualmente associadas doenças infecciosas e cancro, e a níveis acima dos 230 mg/dl doenças cardiovasculares. Pense nisto como dois pratos de uma mesma balança. Mas tenha em atenção que isto é uma mera associação epidemiológica, não se pode extrair causalidade de observações. Por exemplo, cancro pode induzir abaixamento de colesterol (ou vice-versa?), ou as DCV podem fazer elevar o colesterol, sem que uma cause directamente a outra. Podem umas coisas ser somente marcadoras de outras, entende a ideia? A causalidade só fica provada mediante a identificação do mecanismo fisiológico-bioquímico, algo que é praticamente impossível de determinar em doenças crónicas multifactoriais. Mas existem explicações/ideias muito válidas nesta área de investigação, conforme se pode ler no artigo "Cholesterol-lowering therapy and cell membranes. Stable plaque at the expense of unstable membranes?" (este artigo é de leitura obrigatória).

Em face disto, fazem algum sentido todos estes alarmismos sociais modernos, com as suas ignorantes medidas anti-colesterol (a chamada "prevenção primária anti-colesterol"), dirigidos à população em geral, as margarinas "saudáveis" e os iogurtes que fazem baixar o colesterol, as dietas vegetarianas e/ou low-fat, pobres em proteínas e gorduras saturadas, sabendo-se de antemão que todas estas coisas fantasiosas jamais produzirão qualquer alteração visível na mortalidade total? Ninguém vive mais anos por reduzir o seu colesterol de forma permanente, isto é um mito moderno.

Sex differences

"Perhaps it should not be a surprise that men and women respond differently to statins. In most countries cardiovascular disease strikes men at a much earlier age. Also, the relation of risk to cholesterol concentrations is not consistent. To quote from a major conference held in 1992 that looked at the data from 523 737 men and 124 814 women from 19 studies and trials: "Many findings for women were discrepant from those for men. Of particular importance in women was considered to be the essentially flat relation of TC [total cholesterol] to total mortality, total CVD [cardiovascular disease], and total cancer." What creates this difference is a matter of debate. However, when we know that such differences exist, and the results from the statin trials point to highly divergent end points, it seems inappropriate that the guidelines (and thus the advice on using statins) remain exactly the same for men and women. This seems to run directly contrary to the concept of evidence based medicine."

 

Fonte: Should women be offered cholesterol lowering drugs to prevent cardiovascular disease? No (Dr. Malcolm Kendrick)

E os estudos não-publicados?

Em face deste cenário, tão desfavorável ao uso de estatinas em mulheres, com colesterol alto mas saudáveis ("Em medicina não existem pessoas saudáveis, somente pacientes insuficientemente diagnosticados"), parece pouco provável que se venham a publicar mais estudos analisando-as porque se sabe, à priori, que resultarão desfavoráveis à hipótese lipídica. Por razões obviamente comerciais, não existe interesse das farmacêuticas em aprofundar cientificamente esta realidade dos sexos com mais estudos. E por falar em estudos inconvenientes que não interessam publicar, veja por exemplo mais este, o Carotid Atorvastatin Study in Hyperlipidemic Postmenopausal Women (CASHMERE). Parece que não foi publicado pela PFIZER por causa dos seus resultados nulos da diminuição da progressão da aterosclerose em mulheres. Mesmo assim, os defensores da hipótese lipídica, muito convictos e cientes dos "malefícios" do colesterol, até entraram em negação com os resultados do CASHMERE, chegando ao ponto de afirmar que a espessura média da íntima das artérias (IMT), afinal, não é uma medida válida da progressão da aterosclose. Isto apesar da IMT ter sido adoptada e aceite em inúmeros outros estudos, portanto sugerem que a IMT só será válida em estudos com resultados favoráveis às estatinas. Se calhar a IMT nem serve e há razões válidas para isso, mas a razão da contestação não foi científica, mas puramente ideológica. Por outras palavras, o colesterol tem de ser sempre mau, e se um estudo não o confirma é porque tem de estar errado. Para resumir este ponto, parece portanto que não existem estudos evidenciando que estatinas possuam qualquer utilidade em prevenção primária em mulheres. Até bem pelo contrário. Uma questão se coloca: mas então, o colesterol alto deixou de ser "mau" no feminino?

"With respect to advertising, Pfizer (USA) markets atorvastatin as preventing heart attacks. The advertising does not disclose that the drug was associated with increased risk to women, not decreased risk, and the physician who only reads the main ASCOT article’s abstract does not learn of the possibly increased risk to women. Physicians who use the ‘health professionals’ portion of Pfizer’s website are not told of the CASHMERE results or of the women-specific ASCOT results."

 

Fonte: Statins, cholesterol, women and primary prevention: evidence-based medicine or wishful thinking? (Eisenberg & Wells).

Hipótese lipídica inválida no feminino?

Eisengerb e Wells (2009), no seu artigo "Statins, cholesterol, women and primary prevention: evidence-based medicine or wishful thinking?", publicado no jornal Future Medicine, questionam como é possível que, não existindo robusta evidência de benefícios em prevenção primária das estatinas em mulheres com colesterol "alto", e até evidência do contrário, de que eventualmente agravam o risco de DCV, as recomendações oficiais anti-colesterol permaneçam idênticas para homens e mulheres? ("For primary prevention, ATP III’s general approach is similarly applicable for women and men.", ver NHLBI/ATP3, pág. 21). Outra questão de fundo é saber se os reduzidos benefícios das estatinas, na redução do risco de eventos cardiovasculares, apesar de estatisticamente significativos em prevenção secundária em alguns grupos, apesar dos seus relativamente altos NNT, compensam ou não a cascata de efeitos adversos das estatinas, onde se incluem problemas musculares debilitantes, de infertilidade e mal-formação de fetos. Ora, se como estamos a ver, não existe evidência de que a redução do colesterol prolongue a sua vida, principalmente em pessoas idosas de ambos os sexos, então para quê abaixar colesterol consumindo estatinas ou mudando a alimentação? Por exemplo, para quê recomendar dietas restringindo proteínas animais, condenando assim alimentos tradicionais/ancestrais, só porque supostamente fazem aumentar o colesterol? E já reparou que toda a irracional condenação das gorduras saturadas assenta estritamente nesta premissa, a de que elevam colesterol "causador" de DCV? (O Dr. Ravnskov até diz que é um mito considerar que gorduras saturadas elevam significativamente o colesterol). Isto já para não falar das dietas vegetarianas, muito mais "saudáveis" porque reduzem naturalmente o colesterol, não é? Todas estas perguntas são obviamente de impossível resposta pelas autoridades de saúde, que têm a "certeza" absoluta que colesterol faz imenso mal. Tanto nos homens, como nas mulheres, indistintamente. Apesar de tal ideia não ter suporte da tradição cultural dos povos, nem da ciência ou dos estudos científicos, muitos deles com resultados incongruentes e/ou simplesmente errados/manipulados.

"Elevated cholesterol is actually a ‘risk marker’, that merely shows some statistical association with various coronary events. A deep earlobe crease and premature baldness are also in this category but correcting them with plastic surgery or a hair transplant does not prevent coronary disease and neither does lowering cholesterol. In point of fact, follow-up Framingham data revealed a direct association between falling cholesterol levels over the first 14 years of the study and increased mortality rates over the following 18 years. For men above the age of 47, those with low cholesterol had mortality rates greater than those with high cholesterol. Those whose cholesterol had decreased spontaneously over 30 years were at greater risk of dying from heart disease than those whose cholesterol had increased. "For each 1% mg. drop in cholesterol there was an 11% increase in coronary and total mortality." In addition, the majority of patients with heart attacks do not have elevated cholesterols."

 

Dr. Paul J. Rosch, in British Medical Jounal (May/2007).

Como resolver este problema, ainda para mais sabendo-se que quanto mais estudos aparecem maior o descrédito da hipótese "colesterol alto causa doenças cardiovasculares"? Naturalmente aceitando, de uma vez por todas, que a hipótese lipídica (artérias que são uma mera canalização onde se acumula colesterol "mau") simplesmente não funciona, principalmente nas mulheres. E ainda, como vimos, muito menos nas mulheres idosas. Parece então legítimo questionar: se o abaixamento farmacológico do colesterol "mau" não funciona nas mulheres (e acredite que de pouco mais vale para os homens), porque não explorar então outras abordagens/terapias? Por exemplo, abordando a questão das DCV (também) nas mulheres por via da inflamação crónica, que está relacionada com inúmeras doenças da civilização. Sugerem estes dois autores a adopção de outros marcadores de risco que não o colesterol, como por exemplo a proteína-C reactiva, que até é um melhor predictor de risco cardiovascular em mulheres que em homens. E esta proposta até faz mesmo muitíssimo sentido, porque a tal redução vestigiária das DCV através das estatinas, por mais paradoxal que isto possa parecer, não se deve necessariamente ao abaixamento do LDL, mas possivelmente aos designados "efeitos pleiotrópicos" (veja, por exemplo, 1 e 2), designadamente a redução da inflamação. Note-se que a PCR em si não é necessariamente um agente causal de DCV, é somente marcadora da inflamação e de infecção sistémica.

A situação portuguesa

Em Portugal, parece que foi lançado em 2005 o BEM ME QUERO, um programa patrocinado pela PFIZER "destinado à educação das mulheres portuguesas e à sensibilização dos profissionais de saúde para as doenças cardiovasculares, factores de risco e medidas preventivas a desenvolver" (veja uma descrição detalhada no Boletim n. 115, Ago/2005 da SPC). É claro que o colesterol alto é um desses factores de risco, a tal "gordura do sangue [que] pode acumular-se nas paredes das artérias sob a forma de placas, podendo torná-las mais estreitas". Aliás, a página de entrada só destaca dois factores de risco principais, "pressão arterial e colesterol". E qual a razão desse colesterol alto? Só pode ser por causa de "uma alimentação pouco saudável e com excesso de gorduras". Ou seja, o estilo de vida, a exposição ambiental, não devem ter nada a haver com isso. Como sei se o meu colesterol está bem? "Uma análise ao sangue dir-lhe-á os valores do colesterol total, do colesterol bom (HDL) e do colesterol mau (LDL). O valor ideal para o colesterol total situa-se abaixo dos 200mg/dl". Mas ideal para quê, quando a longevidade é máxima no intervalo de colesterol 200-240 mg/dl? A SPC segue (leia-se "copia acriticamente") as recomendações da AHA, que consideram designadamente que "em mulheres de alto risco ou quando LDL-C está elevado, a gordura saturada deve ser reduzida a 7% das calorias e o colesterol a <200 mg/dl". Parce que a hipótese lipídica está aqui em grandiosa força. E será que existem lípidos "bons" e lípidos "maus"? Ou existirá antes ciência boa e "ciência" equivocada?

Terá este programa tido algum seguimento após a sua apresentação em 2005? É que não se encontram on-line publicações relativas ao mesmo, nem referências nas revistas recentes da SPC. Antes da resposta óbvia, vejamos primeiro em que faixa etária se dão os eventos cardiovasculares fatais nas mulheres portuguesas. Recorrendo à publicação Risco de Morrer em Portugal (DGS, 2006), da pág. 76 pode concluir-se que dos 18.137 óbitos cardiovasculares (exclui AVC) em mulheres, 15.199 ocorrem para ≥75 anos e 2.055 para 65-74 anos. Ou seja, 95.1% da mortalidade cardiovascular ocorre nas avozinhas. Note que aqui nem sequer incluí o AVC (em inglês "stroke"), porque este não tem absolutamente nada a haver com níveis de colesterol, o que só é evidenciado pelos NNT colossais do JUPITER - women/stroke. Face ao que já foi apresentado neste artigo, será que faz então algum sentido eleger o colesterol como factor de risco nas mulheres, conforme pretende este BEM ME QUERO? É que as meta-análises de prevenção primária com estatinas em mulheres não demonstraram qualquer efeito cardioprotector, existindo até evidência do contrário, de que poderão agravar o risco (ver ASCOT-LLA, pg.6-fig.5 e pg.7-fig.4). Querem estes especialistas" estatinizar todas as nossas avozinhas para lhes reduzir o colesterol? Convém ter presente que colesterol em alta na terceira idade é marcador de longevidade. Está visto que este programa não vai funcionar, ou não funcionou de todo (excepto para a farmacêutica em mais esta sua campanha anti-colesterol). Estes "especialistas" não parecem ter quaisquer pistas sobre as causas das doenças cardiovasculares, pois não? Avozinhas, não se deixem enganar por estas estórias do colesterol!

Que futuro para a investigação e debate?

Independentemente do caminho, seguramente sinuoso, que o futuro da investigação anti-doenças cardiovasculares ainda nos reserva, e em conformidade com o que o Dr. Paul Rosch da THINCS afirma, no seu comentário arrasador da hipótese lipídica no BMJ, é por demais evidente que também "os médicos e o grande público têm o direito de saber da existência destas visões opostas no que respeita à corrente hipótese colesterol-doença cardiovascular". Uma hipótese cuja contestação científica é totalmente desconhecida da população em geral e que, no caso das mulheres, como estamos aqui a constatar, possui uma base de sustentação fraquíssima, para não dizer nula. A ciência e os estudos mostram uma realidade, mas os "especialistas" do colesterol falam de outra coisa diametralmente oposta. Mas o grande problema actual é que qualquer médico do "sistema", um sistema dominado pelos tais poderosos interesses farmacêuticos, como ficou tão claro no caso da falsa pandemia de gripe A, que questione o papel "inequívoco" do colesterol enquanto factor de risco cardiovascular, perde imediatamente financiamentos e é afastado da investigação. Porque as suas ideias não encaixam no pensamento dominante, não geram receita para instituição e até a descredibilizam "cientificamente". Veja-se só o caso do Dr. Kilmer McCully, um pioneiro no estudo da homocisteína e que foi afastado das suas funções na Univ. de Harvard.

"Physicians and the public have a right to know about views contrary to the current cholesterol-coronary disease hypothesis but it is difficult to disseminate this information because of the powerful cholesterol cartel of manufacturers of cholesterol lowering products, low fat foods and blood testing equipment. Medical publications and the media do not want to risk losing their lucrative advertising revenues and those who oppose this dogma suffer severe retaliation and ad hominem attacks. Kilmer McCully lost his laboratory support and could not find employment for two years for suggesting that homocysteine might be as important a cause of coronary disease as cholesterol. Uffe Ravnskov’s book, The Cholesterol Myths, was burned on a Finnish TV program and he was unjustly defamed on a Dutch TV program that aired his views. The British Medical Journal should be highly commended for sponsoring this open debate based on scientific data."

 

Dr. Paul J. Rosch, in British Medical Jounal (May/2007).

Não é por acaso que a maior parte dos contestatários da hipótese lipídica são, por regra, médicos no final da carreira, desligados da indústria ou investigadores de outras áreas. Note, por exemplo, que Eisenberg e Wells, os autores do brilhante artigo acima citado, são "apenas" dois estatísticos, um deles ligados à área do direito. Ou veja-se o exemplo do brilhante Anthony Colpo, um treinador físico e também autor do "The Great Cholesterol Con", um livro que é um verdadeiro "rochedo" de sólida ciência anti-mitos do colesterol. Ou, a um nível muito inferior dos já citados, que quem escreve este artigo é uma pessoa sem qualquer ligação à área da saúde, medicina ou investigação. Mas nem todos são "amadores", repare que a THINCS-Rede Internacional dos Cépticos do Colesterol é composta por uma verdadeira legião de sábios nestas matérias, congregando médicos, cientistas, académicos, etc. Note também que isto não invalida uma análise científica e pública das questões, porque a ciência e os estudos falam por si próprios, o seu debate não pode estar reservado somente a alguns especialistas patrocinados pela indústria. É um facto bem conhecido que os indivíduos que estabelecem as guidelines do colesterol têm vínculos incompatíveis com as farmacêuticas. Para entender a verdadeira dimensão deste problema, leia só o que está escrito nesta petição. E note bem, a ciência não é uma opinião nem muito menos uma democracia. O facto de uma maioria proclamar a hipótese lipídica como válida, sem que tal hipótese seja validada por estudos inequívocos e observada no mundo real, não a transforma numa verdade absoluta e inquestionável. "Uma mentira não se torna verdade só por ser repetida infinitas vezes". Não estaremos actualmente todos reféns de uma conspiração mundial contra o colesterol? Como em tudo na vida, tantas vezes é preciso vir um "extra-terrestre" de fora para nos explicar que as nossas crenças, mesmo as mais enraizadas e profundas, afinal não têm qualquer razão de ser.

Conclusões finais

O colesterol é uma substância perfeitamente natural e necessária ao nosso corpo, por ele próprio produzida. É uma ideia bastante ingénua acreditar que se pode inibir a síntese de uma substância vital, componente crítica das membranas celulares, na síntese de ácidos biliares, na produção de vitamina D e de hormonas esteróides, com consequências que vão muito além da simples redução de LDL, sem que com isso se dê origem a uma cascata de efeitos negativos para  o corpo, designadamente a instabilização das próprias membranas celulares. Isto, posto assim desta forma, não parece ser propriamente uma grande ideia, pois não? É que, conforme se pode ler no artigo "Cholesterol-lowering therapy and cell membranes. Stable plaque at the expense of unstable membranes?", a deplecção de colesterol causada pelas estatinas ao nível das membranas celulares altera o seu funcionamento "dos pés à cabeça", com consequências imprevisíveis. Basta notar que a deplecção de colesterol nas membranas inibe a secreção da insulina, promovendo hiperglicémia e com isso a diabetes. Não é por mero acaso que nos ensaios clínicos com estatinas ocorre sempre maior mortalidade diabética no grupo de intervenção. Por ironia do destino, a pessoa tentando prevenir DCV com estatinas, ao comprometer desta forma o seu metabolismo da glucose, agrava ainda mais o seu risco cardiovascular. Curiosamente, observa-se também que indivíduos com mais baixo colesterol, com ou sem DCV, tanto faz, são os primeiros a morrer. As pessoas com colesterol mais alto, mesmo que tenham DCV, apesar da presença desse "assassino" do coração, vivem mais anos. A figura abaixo é de um estudo analisando cerca de 9.000 indivíduos, no qual se constata sempre a mesma coisa, colesterol em alta é protector da vida. Muito paradoxal isto, não lhe parece? Repare bem, e volto a repetir, todos estes estudos começam com afirmações do tipo "está bem estabelecido que níveis de colesterol são um factor de risco cardiovascular", mas depois os resultados do estudo desmentem sempre a sua hipótese de base.

Fonte: Low total cholesterol is associated with high total mortality in patients with coronary heart disease (European Heart Journal, 1997).

Posto isto, faz então algum sentido esperar que toda esta agressão fisiológica celular deplectora de colesterol, induzida através de medicamentos/estatinas ou por dietas anti-evolutivas modernas, não produza variados efeitos negativos? É sabido que o défice de colesterol (irónico falar em "défice" não é?) está associado também a problemas psiquiátricos/sociais graves, sendo ainda, por exemplo um factor comum nas infecções e no autismo. Não será então esta ideia do abaixamento do colesterol, por via de medicamentos ou de dietas anti-colesterol, um erro conceptual básico, não estarão as estatinas a ser sobrevalorizadas? Será que as actuas guidelines anti-colesterol são baseadas na evidência, ou terão sido forjadas por lóbies de interesse com base em estudos por si produzidos e mal interpretados? Então a que propósito manter esta verdadeira "guerra" cardiológica contra o colesterol? Inclusivamente, este conceito popular de colesterol "em excesso" parece ter pouca plausibilidade biológica, uma vez que a produção e quantidade do mesmo é da responsabilidade do próprio organismo. Não parece muito lógico supor que o nosso fígado e células, em determinado momento, se descontrolem passando a produzir colesterol para além do fisiologicamente indispensável, pois não?

"We are now realizing that the intricate connection between endocytosis and exocytosis, cholesterol-rich lipid membranes and the trafficking of lipoproteins within and between cells is the key to understanding the benefits and detriments of cholesterol lowering therapies. Current guidelines encourage aggressive and long-term cholesterol lowering with statins, in order to decrease cardiovascular disease events. The main benefits of this therapy are thought to be due to plaque stabilization in the arterial wall. However, cholesterol lowering alters cell membranes from head to toe, the implication of which may be good, bad or neither. Most importantly, more research is needed in this field, as wider segments of the population are exposed to aggressive cholesterol lowering. This research should answer the question: Is it possible, with aggressive cholesterol lowering, to achieve long-term plaque stability and simultaneously maintain cellular membrane integrity and function? It has recently been shown that high LDL cholesterol is not a major cause of death at the population level. Changing our current practice pattern could take many years, but we may one day prescribe cholesterol-raising medications to certain patients."

 

Fonte: Wainwright G, Mascitelli L, Goldstein MR. Cholesterol-lowering therapy and cell membranes. Stable plaque at the expense of unstable membranes? Arch Med Sci. 2009;5(3):289–295.

Sejamos agora mais racionais e sensatos, o grande responsável pelas modernas DCV não é obviamente o inocente colesterol, mas sim o estilo de vida sedentário, industrializado e quimicamente poluído da sociedade moderna. Existem povos primitivos na actualidade, com lípidos "piores" que os nossos, mas que nunca ouviram falar de DCV ou cancro. Lípidos plasmáticos degradados/oxidados, sendo obviamente nocivos para o corpo, são um mero subproduto desse ambiente incompatível com o nosso perfil evolucionário. Modificá-los com medicamentos não poderá nunca substituir uma alteração favorável no estilo de vida. Dito de outra forma, não adianta actuar a jusante, quando a montante os agentes agressores se mantêm activos. Sem uma mudança efectiva no sedentarismo e no tabagismo, a que estão intimamente ligadas a hipertensão e obesidade, nunca se alcançarão quaisquer resultados efectivos. Mas é muito mais confortável para um indivíduo não mudar nada, continuar sentado no sofá e apenas tomar uma pílula todos os dias, para reduzir o seu colesterol "mau", na  falsa segurança de que isso mudará alguma coisa, não é? É que cansa muito andar a pé 30 minutos por dia e com isso reduzir todos estes riscos.

""When the top-selling statin, atorvastatin, proves not to save lives in high-risk patients, when two meta-analyses conclude that there is no mortality and/or MI benefit in women and when the J-LIT patient follow-up study suggests harm, the lower-is-better concept must be re-examined, including all nonsupportive studies. From my evaluation of the science, ‘lower’ may well turn out to be worse for overall health and survival in westernized populations, including Canadians, especially because the Quebec Cardiovascular Study even failed to find cholesterol a risk factor in men."

 

Fonte: Eddie Vos, M Eng, Can J Cardiol. 2007 April; 23(5): 397–398.

Se o colesterol "alto" fosse efectivamente uma causa determinante das DCV, então a maioria dos estudos conseguiria demonstrá-lo, de forma repetida e inequívoca, quer através de associações estatísticas fortes, quer identificando relações de dose-resposta e prevendo as progressões da aterosclerose e da calcificação coronária, em todos os sexos, faixas etárias e condições clínicas. Mas isto não se verifica de todo, nem nos homens, nem na hipercolesterolémia familiar, e principalmente nem nas mulheres. E ainda muito menos nas avozinhas. A maioria das pessoas sem DCV declarada não vive mais anos por reduzir o seu colesterol com medicamentos, isto é um mito da medicina moderna. Se reduzir o colesterol, com estatinas e/ou com as dietas "low-fat" dos nutricionistas, não prolonga a vida nas mulheres, nem lhes garante o evitamento de eventos cardiovasculares, então qual a utilidade prática de tal medida? E, por absurdo, ainda que a intervenção médica tivesse uma eficácia 100% eliminando todas as doenças modernas, isso só prolongaria a esperança de vida das pessoas em cerca de 4 anos. Simplesmente não é possível prolongar a vida humana só manipulando lípidos plasmáticos com estatinas, isto é uma ficção cardiológica moderna. O facto é que a longevidade humana é um mistério muito bem guardado da Natureza, tal como o ainda são todas as funções do colesterol no nosso corpo. Pelo planeta Terra já passaram mais de 100 biliões de humanos, nenhum deles demonstrou até agora como reverter/parar o envelhecimento em pessoas, e por esta razão também não será o Dr. Aubrey de Grey a fazê-lo nos próximos 30 anos. Por tudo isto, e principalmente se você é mulher, não se preocupe com estas modernas fantasias e ficções do colesterol inimigo do coração. Não viverá mais nem menos anos por isso. E avózinhas, não faz qualquer sentido preocuparem-se com colesterol alto!

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The Cholesterol Myths (Dr. Uffe Ravnskov)
Cholesterol, you can’t live without it  (Chris Masterjohn)
Cholesterol and health (Dr. Barry Groves)
Second Opinions (Dr. Barry Groves)
Hyperlipid - high fat nutrition (Dr. Petro Dobromylskyj)
NephroPal (Dr. Kenneth Tourgeman)
Animal Pharm (Dr. B.G.)
Whole Health Source (Dr. Stephan Guyenet)