Canibais e Reis

Estudos desagradáveis para os estatineiros

Digamos que hoje é um dia completamente tenebroso para os promotores compulsivos de estatinas (medicamentos para baixar o colesterol) e para os defensores de que, em pessoas saudáveis como você, colesterol "em alta" é um perigoso inimigo do coração, causador de doenças cardiovasculares (DCV) e que, por isso, deve ser baixado a qualquer o custo. O Archives of Internal Medicine acaba de publicar, em simultâneo, dois estudos (ver mais abaixo) que colocam severamente em causa essa ideia recente de que as estatinas possuem qualquer utilidade em prevenção primária para pessoas sem manifestação de DCV. Ou dito de outra forma, não adianta de nada para a longevidade manipular lípidos plasmáticos com medicamentos. E, por maioria de razão, adoptar dietas "saudáveis", condenadoras de alimentos ancestrais/tradicionais, só porque fazem baixar o colesterol "mau". Ninguém vive mais por evitar carne/ovos, fígado, gorduras saturadas, etc. Todas estas ideias propagadas pelos nutricionistas são modernas fantasias, sem qualquer suporte evolucionário-científico. As notícias relativas a estes novos estudos surgem na sequência do artigo “Recent cholesterol-lowering drug trials: new data, new questions”, cujo autor é o cardiologista Dr. Michel de Lorgeril, um médico muito céptico da hipótese lipídica (e qualquer dia já ninguém acredita mais nela, só mesmo as farmacêuticas). E estão altamente mediatizados por toda a parte, inclusivamente até aparece na Revista TIME (algo muito irónico, lembra-se da capa de 1984 e da notícia "Hold the Eggs and Butter?"):

Cholesterol-Busting Statins: Study Raises New Concerns (ABC News)
Who Should Take Statins? The Scientific Debate Continues (TIME)
JUPITER gets a battering, but Ridker fights back (HEARTWIRE)
Should Healthy People Take Statins? New Studies Say No (MEDPAGE)

Should Healthy People Take Statins? New Studies Say No

"Reanalysis of a landmark cholesterol-lowering trial of people typically considered at low risk for heart attacks indicated that the results are flawed — and do not support the primary-prevention benefits that made headlines, authors of the review asserted. The reanalysis of the massive JUPITER trial involving almost 18,000 people with low or normal cholesterol but elevated levels of the inflammatory biomarker C-reactive protein (CRP) — turned up no evidence of the "striking decrease in coronary heart disease complications" reported by the trial investigators. Instead, the reanalysis has called into question the involvement of drug companies in such clinical trials, according to an article in the June 28 issue of the Archives of Internal Medicine."

in MEDPAGE TODAY.

Reduzir colesterol não afecta mortalidade em pessoas saudáveis

O primeiro estudo é uma mega-meta-análise de 11 estudos de intervenção com estatinas, envolvendo 65.229 indivíduos de alto risco, mas sem DCV declarada, seguidos durante uma média de 3.7 anos, e que concluiu que, para estes indivíduos, que por acaso até representam a maior parte de todos nós, não existe evidência de que estatinas afectem a mortalidade total. Segundo os seus autores, esta análise ajuda também a contextualizar os resultados do JUPITER, que supostamente encontrou uma vantagem na mortalidade total, coisa que nenhum outro estudo estatinizador anterior havia conseguido provar (O JUPITER é um estudo tendencioso e com profundas falhas, que já comentei detalhadamente aqui e também aqui). Em termos metodológicos, este estudo parece muitíssimo robusto e bem elaborado, o que você pode facilmente constatar se o ler. Dele saltam-me à vista duas figuras, a primeira delas relacionando a idade com a mortalidade nos 11 estudos analisados. Dizem os autores que, tal como antecipado, "se observou uma forte associação entre a idade a mortalidade, enquanto que a inclusão dos níveis iniciais de LDL no modelo de regressão não produziu uma mudança com significância estatística". Ou seja, o que melhor explica a mortalidade nestes estudos é a idade das pessoas, e não propriamente os seus "perigosos"  níveis de LDL. Estará aqui evidenciada uma ausência de dose-resposta da redução de LDL com o risco de morte? Adiantará mesmo baixar o LDL "mau"? Face ao que já hoje sabemos sobre colesterol saudável, isto nem é uma grande surpresa, pois não? As pessoas com colesterol total mais baixo até são as primeiras a morrer.

E a segunda figura desta meta-análise, que também parece interessante, é a que relaciona os abaixamentos de LDL dos estatinizados face aos do grupo de controlo com o risco de morte. A abcissa corresponde ao percentual de abaixamento de LDL, e a ordenada à taxa de mortalidade. Não parece existir grande associação entre uma coisa e outra, pois não? Repare que estes investigadores até foram muito simpáticos e decidiram traçar uma curva de tendência com inclinação negativa, apesar de muito pouco proeminente. Mas ao que parece, olhando atentamente para os pontos desse gráfico (ver abaixo), até se poderia ter traçado uma recta absolutamente horizontal ou até com tendência positiva. Dito por outras palavras, o abaixamento do colesterol "mau" LDL, nos mais importantes estudos com estatinas, envolvendo indivíduos de alto risco primário mas sem doença cardiovascular declarada, não teve qualquer vantagem em termos de incremento da longevidade. Que enorme decepção para os defensores da hipótese lipídica, os que ainda acreditam na estória simplista dos colesteróis maus e bons. Será tudo isto uma absoluta surpresa? Certamente que não, e obviamente coloca-se agora em completa dúvida a eventual vantagem de se reduzir o colesterol, por qualquer via (estatinas e alimentação) em pessoas saudáveis, ainda que possuidoras dessa "doença" inexplicável que os especialistas designam por hipercolesterolémia. Eu ainda não consegui entender o que esta condição significa ao certo, quem souber por favor explique. Conforme já aqui referi, no artigo sobre o colesterol nas mulheres (o meu artigo mais desenvolvido sobre estes temas), quando muito as estatinas poderão modificar a causa de morte, mas nunca a data da mesma. Representará esta eventual possibilidade uma "vantagem" para alguém? Aparentemente não, mas os doutores lá saberão explicar isso melhor.

Note que o que acima se disse equivale a dizer que a aplicação da hipótese lipídica não faz grande sentido prático em pessoas saudáveis e sem doença cardiovascular, porque não vivem mais por abaixar o seu colesterol. Manipular colesteróis bons e maus em pessoas saudáveis é uma fantasia que não lhes prolonga, de modo algum, a vida. Conforme já expliquei no tal artigo sobre o colesterol nas mulheres, a longevidade humana é um mistério muito bem guardado da Natureza, tal como o ainda são todas as funções do colesterol no nosso corpo. De igual forma e em decorrência disto tudo, a promoção das famosas dietas "low-fat" pobres em alimentos com gorduras saturadas, muitíssimo mais "saudáveis" porque hipocolesterolemizantes, é também completamente inútil na redução da mortalidade total em indivíduos aparentemente saudáveis. Se calhar até lhes aumenta o risco de morte, designadamente diabética e cardiovascular (no Women’s Health Initiative Study, a dieta low-fat "saudável" até aumentou a mortalidade por DCV em mulheres já com a doença). De igual modo, não faz qualquer sentido estar a recomendar dietas à base de 60% de amidos/açúcares para pessoas saudáveis, e igualmente para diabéticos, só porque isso supostamente lhes permitirá reduzir os níveis de colesterol mau para valores "saudáveis" e cardioprotectores. Em suma, a ideia final a extrair disto tudo, e que aqui se repete porque nunca é demais dizer uma verdade, é que pessoas sem DCV presente, portanto a maioria da população mundial, não vivem mais anos por terem colesterol mais ou menos baixo, este mito fica completamente aniquilado com a publicação de mais este estudo.

JUPITER manipulado e clinicamente inválido

Passando agora ao segundo estudo, que é mais uma acérrima e devastadora crítica ao JUPITER, o tal estudo que uns tantos especialistas receberam de braços abertos, dizendo que era a coisa mais maravilhosa do mundo. Diz a sabedoria popular, e com boa razão, que quando as notícias são demasiado boas, há que desconfiar. Conforme referido atrás, o JUPITER é um estudo tendencioso e com profundas falhas (1, 2 e 3), problemas esses tão sérios que colocam completamente em causa a sua própria credibilidade clínica. E é justamente esta a acusação que o Dr. Michel de Lorgeril faz ao JUPITER: "os dados clínicos evidenciam grande discrepância com a redução significativa de AVC não-fatal e infartos do miocárdio e a ausência de efeito na mortalidade por AVC e infartos do miocardio". Com efeito, esta falta de consistência clínica resulta da elevada mortalidade usual nos infartos do miocárdio (MI), que no mundo real ronda os 50%. Ora, isto não aconteceu no JUPITER. Veja só a tabela com os NNT do JUPITER que elaborei aqui. No grupo placebo do JUPITER esta percentagem foi somente 8.8% = 6 (any MI) / 68 (fatal MI), enquanto no grupo estatinizado foi 29% = 9/31. Ora, não só todos estes valores parecem demasiado baixos, como ainda não faz sentido que um medicamento protector do coração agrave o desfecho de um infarto tornando-o mais fatal. Repare que no grupo placebo ele mais que triplicou (29%/8.8% = 3.2) a mortalidade. Segundo o Dr. Lorgeril, deve ainda ser observada a mortalidade cardiovascular (fatal MI + fatal stroke), que nos países ocidentais ronda os 35%. Ora no JUPITER estas percentagens foram 5.1% = 12/235 (placebo) e 6.3% = 12/190 (estatinas). Portanto, valores incrivelmente abaixo dos usuais 35%. Há aqui uma "tremenda inconsistência epidemiológica", não lhe parece? Este artigo do Dr. Lorgeril, muito didáctico e elucidativo, analisa e aponta detalhadamente todos os numerosos erros metodológicos, inconsistências clínicas e epidemiológicas, e conflitos de interesse do JUPITER, problemas estes que, por si só, na opinião de qualquer analista sensato, seriam mais que suficientes para o invalidar totalmente. Mas há "especialistas" que acreditam piamente no JUPITER, como por exemplo o comentador do "Science Based Medicine", que acredita que o JUPITER foi um estudo muito bem projectado. Pois pois, em face destes dados, vamos mesmo acreditar nisso. (Uma nota à parte: não gosto nada deste Science Based Medicine, o autor tem a sua própria agenda e uma abordagem que deixa muito a desejar à EBM).

Para além disto, este corajoso artigo, que certamente constitui um rude golpe para os autores do JUPITER, aponta ainda o dedo aos fortes interesses económicos e aos lóbies envolvidos na sua elaboração, que condicionaram e manipularam seriamente os seus dados e resultados. Terá porventura até havido falsificação dos mesmos? Não seria o primeiro estudo a ser falsificado por uma farmacêutica. Por exemplo, 9 dos seus 14 autores tinham interesses económicos com a empresa promotora do estudo. Independentemente destas suspeitas, o Dr. Michel de Lorgeril conclui na sua análise que os resultados do JUPITER são clinicamente inconsistentes, e por isso não devem ser considerados na prática clínica corrente. Os seus resultados suportam a ideia de que estudos comerciais patrocinados correm o risco de ser de fraca qualidade e tendenciosos. Para além disto, os resultados do JUPITER são invulgares porque contradizem outros 12 estudos similares com estatinas, os quais não evidenciaram qualquer protecção significativa resultante do abaixamento do colesterol "mau" na prevenção das DCV, em particular das complicações fatais.

Tempo para reapreciação da hipótese lipídica?

Na opinião do Dr. Michel de Lorgeril, estes falhanços sugerem fortemente que os presumíveis efeitos protectores das drogas redutoras do colesterol têm sido consideravelmente exagerados. Considera também que chegou o tempo para uma reapreciação crítica das estatinas como método preferencial preventivo das DCV, estratégia esta amplamente aceite mas altamente ineficaz para 99% das pessoas e que só desvia a atenção das autoridades de saúde das medidas terapêuticas realmente eficazes, como sejam a adopção de estilos de vida saudáveis, incluindo a actividade física regular, evitar o tabagismo e adopção de uma dieta mediterrânica (O Dr. Lorgeril é um estudioso e proponente desta dieta tradicional dos povos mediterrânicos). Ora, nem mais, é exactamente isto que importa enfatizar, as mudanças de estilo de vida. Conforme referi em artigo anterior, o grande responsável pelas modernas DCV não é obviamente o inocente colesterol, mas sim o estilo de vida sedentário, industrializado e poluído da sociedade moderna. Existem povos primitivos na actualidade, com lípidos "piores" que os nossos, mas que nunca ouviram falar de DCV ou cancro. Lípidos plasmáticos degradados/oxidados, sendo obviamente nocivos para o corpo, são um mero subproduto desse ambiente incompatível com o nosso perfil evolucionário. Modificá-los com medicamentos não poderá nunca substituir uma alteração favorável no estilo de vida, desengane-se porque não há volta a dar-lhe. Sem uma estratégia de saúde pública efectiva no combate ao sedentarismo e ao tabagismo, intimamente ligados à hipertensão e às doenças circulatórias, nunca se alcançarão quaisquer resultados efectivos. Com tão bem diz o Dr. Michel de Lorgeril, "já é tempo para uma reapreciação crítica de toda esta hipótese lipídica!"

Statins and All-Cause Mortality in High-Risk Primary Prevention: A Meta-analysis of 11 Randomized Controlled Trials Involving 65 229 Participants (pdf)

Kausik K. Ray, MD, MPhil, FACC, FESC; Sreenivasa Rao Kondapally Seshasai, MD, MPhil; Sebhat Erqou, MD, MPhil, PhD; Peter Sever, PhD, FRCP, FESC; J. Wouter Jukema, MD, PhD; Ian Ford, PhD; Naveed Sattar, FRCPath

Arch Intern Med. 2010;170(12):1024-1031.

Background  Statins have been shown to reduce the risk of all-cause mortality among individuals with clinical history of coronary heart disease. However, it remains uncertain whether statins have similar mortality benefit in a high-risk primary prevention setting. Notably, all systematic reviews to date included trials that in part incorporated participants with prior cardiovascular disease (CVD) at baseline. Our objective was to reliably determine if statin therapy reduces all-cause mortality among intermediate to high-risk individuals without a history of CVD.

Data Sources  Trials were identified through computerized literature searches of MEDLINE and Cochrane databases (January 1970-May 2009) using terms related to statins, clinical trials, and cardiovascular end points and through bibliographies of retrieved studies.

Study Selection  Prospective, randomized controlled trials of statin therapy performed in individuals free from CVD at baseline and that reported details, or could supply data, on all-cause mortality.

Data Extraction  Relevant data including the number of patients randomized, mean duration of follow-up, and the number of incident deaths were obtained from the principal publication or by correspondence with the investigators. Data Synthesis  Data were combined from 11 studies and effect estimates were pooled using a random-effects model meta-analysis, with heterogeneity assessed with the I² statistic. Data were available on 65 229 participants followed for approximately 244 000 person-years, during which 2793 deaths occurred. The use of statins in this high-risk primary prevention setting was not associated with a statistically significant reduction (risk ratio, 0.91; 95% confidence interval, 0.83-1.01) in the risk of all-cause mortality. There was no statistical evidence of heterogeneity among studies (I² = 23%; 95% confidence interval, 0%-61% [P = .23]).

Conclusion  This literature-based meta-analysis did not find evidence for the benefit of statin therapy on all-cause mortality in a high-risk primary prevention set-up.

 

Cholesterol Lowering, Cardiovascular Diseases, and the Rosuvastatin-JUPITER Controversy (pdf)

Michel de Lorgeril, MD; Patricia Salen, BSc; John Abramson, MD; Sylvie Dodin, MD; Tomohito Hamazaki, PhD; Willy Kostucki, MD; Harumi Okuyama, PhD; Bruno Pavy, MD;

Mikael Rabaeus, MD

Arch Intern Med. 2010;170(12):1032-1036.

Background  Among the recently reported cholesterol-lowering drug trials, the JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention) trial is unique: it reports a substantial decrease in the risk of cardiovascular diseases among patients without coronary heart disease and with normal or low cholesterol levels.

Methods Careful review of both results and methods used in the trial and comparison with expected data.

Results  The trial was flawed. It was discontinued (according to prespecified rules) after fewer than 2 years of follow-up, with no differences between the 2 groups on the most objective criteria. Clinical data showed a major discrepancy between significant reduction of nonfatal stroke and myocardial infarction but no effect on mortality from stroke and myocardial infarction. Cardiovascular mortality was surprisingly low compared with total mortality—between 5% and 18%—whereas the expected rate would have been close to 40%. Finally, there was a very low case-fatality rate of myocardial infarction, far from the expected number of close to 50%. The possibility that bias entered the trial is particularly concerning because of the strong commercial interest in the study.

Conclusion The results of the trial do not support the use of statin treatment for primary prevention of cardiovascular diseases and raise troubling questions concerning the role of commercial sponsors.

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"The great cholesterol con" by Dr. Kendrick (review by Jed Tuber)
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Questioning the benefits of statins (CMAJ)
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Low and lowered cholesterol and total mortality (JACC)
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Toward a more balanced cholesterol policy (Circulation)
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Analysis of serious adverse events. Lipid-lowering therapy revisited. (Dr. James Wright)
Do Statins have a Role in Primary Prevention? (TI)

Websites recomendados:

The International Network of Cholesterol Skeptics (THINCS)
The Cholesterol Myths (Dr. Uffe Ravnskov)
Cholesterol, you can’t live without it  (Chris Masterjohn)
Cholesterol and health (Dr. Barry Groves)
Second Opinions (Dr. Barry Groves)
Hyperlipid - high fat nutrition (Dr. Petro Dobromylskyj)
NephroPal (Dr. Kenneth Tourgeman)
Animal Pharm (Dr. B.G.)
Whole Health Source (Dr. Stephan Guyenet)